一文读懂 黑色素瘤的（上新）辅助治疗

法国临床审计科学界所的 van Zeijl 全面性对脑瘤的（取而代之）来完成用药完成了系统科学论文，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

中都欧每年有数万人死于脑瘤，其发小儿率仍逐年增长，现在 IIa-c 期和 III 期小儿人的 5 年存活率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期小儿人的 1 年存活率为 35～62%。对于 I-IIIb 期小儿人，手术后仍是用药的基石，但无论如何优化术式，仅仅转用手术后都都能进一步大幅提极低存活率，需借助来完成用药行为。

系统靶向用药和特异性疗法已被声称有效，科学界者检索了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可切除脑瘤的系统性 II/III 期动物模改型，以评量（取而代之）来完成用药对极低风险脑瘤的。

来完成用药

来完成用药的动物模改型主要集中都在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年存活率 ≤ 50% 的 III 期术后的小儿人，部份动物模改型针对极低风险 II 期小儿人或 IV 期小儿人。用药方式除此以外既有疗、特异性用药、特异性、制剂、抗小儿毒 CTLA-4 小儿原体、抗小儿毒 PD-1 小儿原体、BRAF 和 MEK 肽（参看示意图 1）。

示意图 1 脑瘤系统用药的发展

1． 既有疗

尽管自由基率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是心肌梗死脑瘤的标准规范用药方案，中都位存活为 5.6～11 同月。由于既往科学界样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步科学界。

2． 特异性用药

特异性疗法是通过启动时小儿人特异性系统、强化特异性应将答来敌对小儿毒乳腺癌，应将用前景更佳。由于脑瘤是特异性原性最强的乳腺癌之一，近数十年该应用领域科学界普遍， 1995 年特异性 a（IFNa）被审批用做来完成用药，2011 年开始特异性原位肽日渐兴起，这些特异性疗法有更为极低的自由基率、极短的后生存活（PFS）和总存活（OS）。

1) 特异性

IFNa 用药早期脑瘤的功效并未得到声称，FDA 审批 IFNa 用做来完成用药是基于 1995 美国东北部协作组的一项随机解读 实验（RCT），该实验结果显示极低浓度 IFNa 都能延至无复发存活（RFS）和 OS，但该科学界的样本量一般来说较小（n = 280）且科学界结果显示口服毒素极佳。后来的 RCTs 和其他科学界都未能声称 IFNa 能延至远期无转移存活（DMFS）和 OS。

该口服存在争议的另一个原因就是其致使的毒素诱发作用致使降低了小儿人的存活总质量。将来科学界应将致力于识别受益于 IFN 用药的亚组人群，以不必要无获益人群接受不必要的用药。现在推断出选择性（IFN-a-2b）似乎能延至 IIb/III-N1 期和出血改型小儿人的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在完成或已顺利完成的极低风险脑瘤来完成用药的 III 期动物模改型

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b解读观察性科学界起点OS, RFS, QoL, 毒素情况下R顺利完成一段时间20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹肌肉注射

解读1年极低浓度重新组建IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 毒素

情况下

C

顺利完成一段时间

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹肌肉注射

解读

疗效

起点

OS, RFS, QoL, 毒素

情况下

F

顺利完成一段时间

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母肌肉注射

解读

1 年极低浓度重新组建 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 毒素

情况下

R

顺利完成一段时间

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母肌肉注射

解读

疗效

起点

OS, RFS

情况下

R

顺利完成一段时间

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹肌肉注射和疗效反之亦然纳武肌肉注射

解读

1 年纳武肌肉注射和疗效反之亦然伊匹肌肉注射

起点

OS, RFS

情况下

C

顺利完成一段时间

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

解读

疗效

起点

OS, RFS, QoL, 耐用性

情况下

C

顺利完成一段时间

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

解决问题

1 年达纳沙尼或曲美替尼

解读

疗效

起点

OS, RFS, 耐用性

情况下

C

顺利完成一段时间

2018

除此以外

R-招募，C-关闭，F-顺利完成，PEG-选择性既有，IFN-特异性，

OS-总存活，RFS-无复发存活，QoL-存活用药

2) 制剂

脑瘤制剂可可借但会的特异性自由基以阻止转移。脑瘤蛋白质表达各有不同的系统性抗小儿毒原，最理想的制剂是能值得注意所有系统性抗小儿毒原专供抗小儿毒原递呈蛋白质（APC）识别并可借充分的特异性应将答。现代抗小儿毒原表型和可借的特异性诱发一般来说较弱，此时制剂似乎更为好地发挥诱发作用。

借助于暂时性蛋白质归因于的制剂是的现代的个体既有用药，但高纯度这些制剂耗时很长，这给同种样制剂的应将用留下来了空间。既往动物模改型结果显示现在的同种样制剂的较差，有些甚至似乎有益，而暂时性制剂前景更佳，2014 年 Wilgenhof 等借助于暂时性树突状蛋白质（DC）用药 III/IV 期术后小儿人，6.4 年中都位随访期紧接著有 1/3 小儿人后生存活且多达 50% 的小儿人存活者。

3) 抗小儿毒 CTLA-4 小儿原体

蛋白质毒素 T 蛋白质系统性抗小儿毒原 4（CTLA-4）是特异性原位酶肽，CTLA-4 结合 APC 能诱发 T 蛋白质功能，进而削弱小儿人自身的特异性自由基。伊匹肌肉注射可以截断 CTLA-4 诱发作用，增进 T 蛋白质激活和增生。临床医师需要警惕伊匹肌肉注射的副诱发作用，最常见的不良自由基除此以外咳嗽、结肠炎、取而代之陈代谢系统副自由基（如输卵管机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度呼吸困难。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均结果显示伊匹肌肉注射显着大幅提极低 III-IV 期小儿人中都位 OS，28.5% 的小儿人疾小儿得到了控制。因此中都欧药剂税务（EMA）于 2011 年审批伊匹肌肉注射用做 III 和 IV 期不必切除脑瘤小儿人的用药。现在有数项动物模改型仍在完成，以科学界不同浓度伊匹肌肉注射针对不同再行小儿人的。

4) 抗小儿毒 PD-1 小儿原体

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白质表面的 T 蛋白质共诱发酶。正常组织中都 PD-1 与其化合物 PD-L1 结合后都能诱发过度的特异性应将答，维持特异性耐受。脑瘤蛋白质表达 PD-L1 都能诱发 T 蛋白质激活和增生，抗小儿毒 PD-1 小儿原体都能截断这一诱发作用。

相比伊匹肌肉注射，抗小儿毒 PD-1 小儿原体的副诱发作用较少发生但毒素相当，主要的副诱发作用除此以外咳嗽、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、取而代之陈代谢疾小儿、非的现代、肾功能减退以及皮疹、瘙痒症等脸部毒素自由基。

2015 年 EMA 审批抗小儿毒 PD-1 小儿原体纳武肌肉注射和帕母肌肉注射用做用药不必切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，年初 FDA 审批建立联系应将用纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射用药早期脑瘤。科学界声称纳武肌肉注射显着大幅提极低 BRAF 野生改型小儿人的 OS 和 PFS，随后该中都心完成了数项系统性动物模改型比较抗小儿毒 PD-1 小儿原体与抗小儿毒 CTLA-4 小儿原体或 IFNa 的，以及抗小儿毒 PD-1 小儿原体用做可切除早期脑瘤小儿人的，现在实验仍在完成。

5) BRAF 和 MEK 肽

大约 50% 的脑瘤小儿人存在 BRAF 突变，突变与日照有关。启动时的苏氨酸激酶 BRAF 通过启动时丝裂原激活腺苷（MAPK）闭环在蛋白质增生中都发挥重要诱发作用，而 MEK 是 MAPK 闭环下游的丝氨酸激酶。

科学界结果显示 BRAF 肽威罗菲尼和达纳沙尼都能其就会 III-IV 期 BRAF 突变的小儿人归因于反感的应将答，但 6～8 同月后小儿人就会显现出细菌性和疾小儿困难重重，这种细菌性部份是由于 BRAF 再启动时或 MEK 突变（参看示意图 2）。

建立联系应将用 BRAF 肽和 MEK 肽都能延至 PFS 和 OS，增加自由基率。常见的口服副自由基除此以外关节痛、呼吸困难、脱发、恶心和咳嗽，BRAF 肽还能其就会肤损害，如皮疹、荧光、过度复合，甚至脸部。

示意图 2 BRAF 肽发生细菌性的方法

取而代之来完成用药

取而代之来完成用药不仅能改善实体的预后，还能大幅提极低手术后切除率和局部控制率，其都能通过监测自由基和术后小儿理完成评量，对取而代之来完成用药不应将答的小儿人可以转用更为合适的解决问题。极低风险脑瘤的取而代之来完成用药还处在现代下一阶段，以特异性用药为主，除此以外特异性、抗小儿毒 CTLA-4 小儿原体、抗小儿毒 PD-1 小儿原体、BRAF 和 MEK 肽、T-VEC，系统性动物模改型仍在完成中都。

（T-VEC 是一种溶瘤小儿原体，2016 年被审批用做用药早期脑瘤。T-VEC 都能在蛋白质中都复制并刺激这些蛋白质归因于粒蛋白质-巨噬蛋白质集落刺激因子（GM-CSF），当这些蛋白质裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（取而代之）来完成用药在早期脑瘤的更佳引起了普遍的关注，大家都在翘首期待 III 期动物模改型的验证结果，鉴于后期实验观察到的不良事件致使影响小儿人生活总质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视存活总质量的评量。

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编辑： 汪宇慧